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苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物及其制備和應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201010245092.1

申請日:

20100805

公開號:

CN101914080B

公開日:

20121003

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:

IPC分類號:

C07D307/80,A61K31/343,A61P35/00,A61P31/00,A61P31/04

主分類號:

C07D307/80,A61K31/343,A61P35/00,A61P31/00,A61P31/04

申請人:

上海交通大學

發明人:

傅磊,蔣璽臻,劉文陸,姜發琴,謝東升,張偉

地址:

200240 上海市閔行區東川路800號

優先權:

CN201010245092A

專利代理機構:

上海科盛知識產權代理有限公司

代理人:

蔣亮珠

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內容摘要

一種藥物化工技術領域的苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物及其制備和應用,該化合物為:通過4-甲基鄰碘苯甲醚制備得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后與4-乙酰氧基苯甲酸反應制成。本發明制備得到的化合物能夠用于抑制腫瘤細胞及微生物的生物活性。

權利要求書

1.一種苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物,其特征在于,其結構式如下:其中:R為4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-5-甲氧基苯基、3,5-二羥基苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-羥基苯基、2-溴苯基、2-羥基-3-甲基苯基、3-碘-4-羥基苯基、3,5-二氯苯基、2-溴-4,5-二氟苯基、2,3-二甲氧基苯基、3-甲基苯基或2-甲氧基苯基。2.一種制備(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法,其特征在于,通過4-甲基鄰碘苯甲醚制備得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后與4-乙酰氧基苯甲酸反應制成(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮;所述的通過4-甲基鄰碘苯甲醚制備得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的具體步驟為:首先將4-甲基鄰碘苯甲醚、氯化鈀三苯膦和碘化亞銅依次溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺攪拌和對甲氧基苯乙炔,經加熱反應及硅膠柱分離后,得到2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔;然后將2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后加入碳酸鉀回流過夜后,采用硅膠柱分離,得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃;所述的(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮通過以下方式獲得:將4-乙酰氧基苯甲酸在二氯亞砜中回流后,制備成4-乙酰氧基苯甲酰氯,與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃溶于無水二氯甲烷,加入四氯化錫,反應攪拌過夜,硅膠柱分離后,得(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮;將(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基苯并呋喃]-3-甲基酮溶于甲醇,加入氫氧化鉀,反應后得(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。3.根據權利要求2所述的制備(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法,其特征是,所述的4-甲基鄰碘苯甲醚通過以下方式獲得:將對甲酚溶于甲醇后加入碘化鈉和氫氧化鈉后制成懸濁液并將次氯酸鈉溶液滴加入懸濁液中進行反應后得到粗品4-甲基鄰碘苯甲酚,將粗品4-甲基鄰碘苯甲酚溶于丙酮后加入碳酸鉀,加入碘甲烷后回流得到4-甲基鄰碘苯甲醚。4.根據權利要求2所述的制備(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法,其特征是,所述的4-乙酰氧基苯甲酸通過以下方式獲得:將4-羥基苯甲酸溶于吡啶,滴加乙酸酐,室溫反應,得4-乙酰氧基苯甲酸。

說明書

技術領域

本發明涉及的是一種藥物化工技術領域的化合物及其制備和應用方法,具體是一種苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物及其制備和應用。

背景技術

CombretastinA-4(CA4)是一種從植物中分離提出的天然產物。Petti和他的同事們在1982年從非洲矮樹中分離得到,在活性篩選中發起其對小鼠的P38細胞有明顯的抑制作用。

隨后的分子生物學研究,闡明CA4與秋水仙堿、鬼臼毒素有類似的結構,都與微管蛋白的α亞基作用,使微管蛋白失活。一般來說CA4可以阻礙細胞分裂時期紡錘絲的形成,使染色體無法遷移到兩端的紡錘體,使細胞不能正常分裂,被抑制在Go期。但CA4水溶性差,限制了其成為藥物的可能性。目前,對CA4衍生物的研究仍方興未艾。現在已有了其明確的構效關系,CA4的順式結構是必要結構,A環上3,4,5-三甲基是其活性的必要基團,另一側芳環上的羥基是與微管蛋白α亞基的氧原子形成氫鍵。因此近年對CA4類似物的制備都保留了以上的活性基團,多針對雙鍵進行修飾,以保持兩芳環的順式的空間構型。在這些類似物中,學者們找到了不少有潛在活性的分子。但現在進入臨床研究的還是CA4的磷酸鹽,改善其水溶性的分子。OXigene公司已經完成了CA4和其他抗癌藥物的二期臨床的研究,并申請且開始招募三期臨床試驗。

白藜蘆醇的抗腫瘤活性則是在1997年,在國際知名雜志《SCIENCE》第275期218頁上,Meishiang?Jang等學者發表了以《降低癌癥發生的白藜蘆醇,葡萄中的天然產物》(CancerChemopreventive?Activity?of?Resveratrol,a?Natural?Product?Derived?from?Grapes)為題的實驗性文章。他們在白藜蘆醇對小鼠皮膚癌的抑制作用的研究中,發現白藜蘆醇對小鼠皮膚癌細胞的抑制率在不同的濃度下分別可以達到68%,81%,76%和98%。且他們還發現能有效地降低患皮膚癌小鼠的幾率。這個實驗結論揭開了白藜蘆醇抗腫瘤作用研究的高潮。但白藜蘆醇最初是在1940年被日本學者從毛葉藜蘆的根部提取作為“植物毒素”被發現,到1967年確定結構,發現為多酚類化合物。近年,關于白藜蘆醇及其多聚體的抗菌活性的文章也陸續發表。如NamHui?Yim等人在《Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters》第20期1165頁上發表了《從山葡萄的葉和果實分離得到的化合物對兩種口腔致病菌的抑菌活性》(The?antimicrobialactivity?of?compounds?from?the?leaf?and?stem?of?Vitis?amurensis?against?two?oral?pathogens)為題的實驗性文章。他們從山葡萄的葉子和果實中分離得到了白藜蘆醇及其類似物與多聚體,研究了其對兩種鏈球菌的抑制作用,發現其有明顯的抑菌活性。白藜蘆醇對變形鏈球菌與血鏈球菌的最小抑菌活性在25μg/ml左右。但與陽性對照物紅霉素比較,還存在一定差距。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述不足,提供一種苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物及其制備和應用,得到一系列Combretastin?A-4與白藜蘆醇聚合的新型結構衍生物。通過初步抗腫瘤、抑菌藥理試驗確認所制備的新化合物具有針對人子宮頸癌細胞(Hela?cell)特異專一性的腫瘤抑制活性,最小抑菌濃度已接近并低于陽性對照物。

本發明是通過以下技術方案實現的:

本發明涉及一種苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物,其結構式如下:

其中:R為4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-5-甲氧基苯基、3,5-二羥基苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-羥基苯基、2-溴苯基、2-羥基-3-甲基苯基、3-碘-4-羥基苯基、3,5-二氯苯基、2-溴-4,5-二氟苯基、2,3-二甲氧基苯基、3-甲基苯基或2-甲氧基苯基;

本發明涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物的制備方法,通過4-甲基鄰碘苯甲醚制備得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后與4-乙酰氧基苯甲酸反應制成(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。

所述的4-甲基鄰碘苯甲醚通過以下方式獲得:將對甲酚溶于甲醇后加入碘化鈉和氫氧化鈉后制成懸濁液并將次氯酸鈉溶液滴加入懸濁液中進行反應后得到粗品4-甲基鄰碘苯甲酚,將粗品4-甲基鄰碘苯甲酚溶于溶于丙酮后加入碳酸鉀,加入碘甲烷后回流得到4-甲基鄰碘苯甲醚。

所述的通過4-甲基鄰碘苯甲醚制備得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的具體步驟為:首先將4-甲基鄰碘苯甲醚、氯化鈀三苯膦和碘化亞銅依次溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺攪拌和對甲氧基苯乙炔,經加熱反應及硅膠柱分離后,得到2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔;然后將2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后加入碳酸鉀回流過夜后,采用硅膠柱分離,得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃。

所述的4-乙酰氧基苯甲酸通過以下方式獲得:將4-羥基苯甲酸溶于吡啶,滴加乙酸酐,室溫反應,得4-乙酰氧基苯甲酸。

所述的(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮通過以下方式獲得:將4-乙酰氧基苯甲酸在二氯亞砜中回流后,制備成4-乙酰氧基苯甲酰氯,與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃溶于無水二氯甲烷,加入四氯化錫,反應攪拌過夜,硅膠柱分離后,得(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮;將(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮溶于甲醇,加入氫氧化鉀,反應后得(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。

本發明另外涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物在抑制如人乳腺癌MCF-7細胞、人前列腺癌DU-145細胞、人骨肉瘤U2OS細胞、人肺癌細胞A549細胞、人上皮細胞VEC細胞、非洲綠猴腎成纖維細胞COS-7、人子宮頸癌Hela細胞、小鼠白血病細胞K562細胞等腫瘤細胞上的應用。

本發明另外涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基類化合物在抑制如大腸桿菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐藥)、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌等微生物上的應用。

本發明參考Combretastin?A-4的順勢結構具有良好的抗腫瘤活性,以苯并呋喃結構來穩定兩個苯環間的順式構型進行分子優化設計,建立和優化化合物的制備方法,并對制備的新型化合物進行腫瘤細胞篩選實驗,以期研發出有初步抗腫瘤臨床應用前景的新型化合物。且與白藜蘆醇有類似的結構,同時考察其抗菌的活性。

附圖說明

圖1為本發明制備路線示意圖。

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明,本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施,給出了詳細的實施方式和具體的操作過程,但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。

實施例1

4-甲基鄰碘苯甲醚的制備:

如圖1所示,將對甲酚(2g,18.5mmol)溶于甲醇,加入NaI(2.77g,18.5mmol),與NaOH(740mg,18.5mmol)。懸濁液冷卻到0℃,5%次氯酸鈉溶液30ml滴加入懸濁液中,反應5小時。反應結束后,用硫代硫酸鈉淬滅反應,乙醚萃取,飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾蒸干,得淡黃色固體,硅膠柱分離,得淡黃色油狀液體(740mg,17%),進一步選取該油狀液體(740mg,3.16mmol)溶于丙酮,加入碳酸鉀(874mg,6.32mmol),攪拌。氮氣保護下,加入碘甲烷(672mg,4.74mmol),滴畢,升溫至68℃回流。反應3小時后,蒸干丙酮,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾蒸干,得淡黃色油狀的4-甲基鄰碘苯甲醚液體(783mg,100%)

實施例2

5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的制備:

將4-甲基鄰碘苯甲醚(783mg,3.16mmol)、氯化鈀三苯膦(44mg,0.06mmol)與碘化亞銅(24mg,0.13mmol)溶于無水N,N-二甲基甲酰胺中,氮氣下加入三乙胺(640mg,6.32mmol),攪拌15分鐘后,加入對甲氧基苯乙炔(835mg,6.32mmol),加熱至60℃。反應12小時后,加入水淬滅反應,乙酸乙酯萃取,用水與飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾蒸干,得深棕色固體,硅膠柱分離,得白色固體2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔(601mg,75.4%);

將2,4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔(601mg,2.3mmol)溶于甲醇,加入碳酸鉀(795mg,5.75mmol),加熱至68℃,回流過夜。冷卻至室溫,蒸干甲醇,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾蒸干,得黃色固體,硅膠柱分離,得銀灰色固體,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(545mg,65%)

實施例3

4-乙酰氧基苯甲酸的制備:

將4-羥基苯甲酸(1g,7.24mmol)溶于吡啶20毫升中,滴加乙酸酐(1.47g,14.4mmol),室溫反應1小時后,蒸除吡啶與醋酸,乙酸乙酯萃取,依次用碳酸氫鈉飽和溶液與飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,得4-乙酰氧基苯甲酸(1.3g,100%)

實施例4

3,5-二乙酰氧基苯甲酸的制備:

參照實施例3,3,5-二羥基苯甲酸(1g,6.4mmol)經過乙酰基保護后得3,5-二乙酰氧基苯甲酸(1.54g,100%)

實施例5

3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸的制備:

參照實施例3,3-羥基-5-甲氧基苯甲酸(1g,5.95mmol)經過乙酰基保護后得3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸(1.25g,100%)

實施例6

2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸的制備:

參照實施例3,2-羥基-3-甲基苯甲酸(1g,6.57mmol)經過乙酰基保護后得2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸(1.27g,100%)

實施例7

3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸的制備:

參照實施例3,3-碘-4-羥基苯甲酸(1g,3.79mmol)經過乙酰基保護后得3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸(1.16g,100%)

實施例8

(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

將4-甲氧基苯甲酸(32mg,0.21mmol)溶于二氯亞砜5毫升中,加熱至75℃,回流2小時后,蒸除二氯亞砜,加入5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol),用無水二氯甲烷5毫升溶解,氮氣下,加入四氯化錫,室溫攪拌過夜。用水淬滅,二氯甲烷萃取,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,得棕色固體,硅膠柱分離,得黃色固體,(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(50mg,64%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.80(s,6H,2OMe),6.81(d,2H,ArH,J=8.4),7.29(d,2H,ArH,J=8.7),7.36(s,1H,ArH),7.43(d,2H,ArH,J=7.8),7.56(d,2H,ArH,J=9.6),7.76(d,2H,ArH,J=8.7)

實施例9

(3,5-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例8,3,5-二甲氧基苯甲酸(38mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(3,5-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(41mg,49%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.69(s,6H,OMe),3.80(s,3H,OMe),6.57(s,1H,ArH),6.81(d,2H,ArH,J=9.0),6.99(s,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),7.14(d,1H,ArH,J=8.1),7.42(dd,1H,ArH,J=7.2),7.42(brs,1H,ArH),7.58(d,2H,ArH,J=8.7)

實施例10

(3,4,5-三甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,3,4,5-三甲氧基苯甲酸(45mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(3,4,5-三甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(55mg,61%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.43(s,3H,Me),3.71(s,6H,OMe),3.80(s,3H,OMe),3.88(s,3H,OMe),6.82(d,2H,ArH,J=9.0),7.14(brs,2H,ArH),7.17(dd,1H,ArH,J=9.1,J=1.5),7.46(d,1H,ArH,J=14.7),7.51(brs,1H,ArH),7.56(d,2H,ArH,J=8.7)

實施例11

(2,3-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,2,3-二甲基苯甲酸(38mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,2,3-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(53mg,63%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.77(s,3H,OMe),3.78(s,3H,OMe),3.82(s,3H,OMe),6.77(d,2H,2ArH,J=9.0),6.90(m,3H,3ArH),7.13(d,1H,ArH,J=6.6),7.39(d,2H,2ArH,J=7.8),7.51(s,1H,ArH),7.59(d,2H,2ArH,J=9.6)

實施例12

(3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,3-甲基苯甲酸(29mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(52mg,70%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.25(s,3H,Me),2.39(s,3H,Me),3.77(s,3H,OMe),6.80(d,2H,2ArH,J=8.7),6.90(m,3H,3ArH),7.01(d,1H,ArH,J=7.5),7.12(d,1H,ArH,J=9.0),7.31(s,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH,J=8.7),7.52(s,1H,ArH),7.60(d,2H,2ArH,J=9.0)

實施例13

(2-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,2-甲氧基苯甲酸(32mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(2-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(38mg,48%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.42(s,3H,Me),3.38(s,6H,2OMe),6.75(d,2H,ArH,J=9.0),7.13-7.18(m,3H,ArH),7.27-7.30(m,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH,J=8.7),7.46-7.49(m,1H,ArH),7.54(d,2H,ArH,J=9.3)

實施例14

(4-氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,4-氯苯甲酸(33mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(4-氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(29mg,37%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.80(s,3H,OMe),6.81(d,2H,ArH,J=8.4),7.15(d,1H,ArH,J=8.4),7.29(d,2H,ArH,J=8.7),7.36(s,1H,ArH),7.43(d,2H,ArH,J=7.8),7.56(d,2H,ArH,J=9.6),7.76(d,2H,ArH,J=8.7)

實施例15

(2-溴苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,2-溴苯甲酸(42mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(2-溴苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(49mg,56%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.42(s,3H,Me),3.38(s,3H,OMe),6.75(d,2H,ArH,J=9.0),7.13-7.18(m,3H,ArH),7.27-7.30(m,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH,J=8.7),7.46-7.49(m,1H,ArH),7.54(d,2H,ArH,J=9.3)

實施例16

(3,5-二氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,3,5-二氯苯甲酸(40mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(3,5-二氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(60mg,70%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.45(s,3H,Me),3.80(s,3H,OMe),6.76(d,2H,ArH,J=8.7),7.07(dd,1H,ArH,J=9.0,8.1),7.18(d,1H,ArH,J=9.0),7.28(brs,2H,ArH),7.40-7.47(q,3H,ArH),7.67(brs,1H,ArH)

實施例17

(2-溴-4,5-二氟苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,2-溴-4,5-二氟苯甲酸(50mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,(2-溴-4,5-二氟苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(71mg,74%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.46(s,3H,Me),3.81(s,3H,OMe),6.79(d,2H,ArH,J=8.7),7.13(dd.1H,ArH,J=8.7,10.3),7.19(d,1H,ArH,J=8.4),7.30(dd,1H,ArH,J=6.9,8.1),7.43(d,1H,ArH,J=8.4),7.48(d,2H,ArH,J=9.0),7.68(t,1H,ArH,J=5.6)

實施例18

(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例11,4-乙酰氧基苯甲酸(38mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化下,反應得黃色固體,取此固體溶于甲醇,加入氫氧化鉀(58mg,0.42mmol),反應2小時后,蒸除甲醇,用1N鹽酸水溶液調pH值到2左右,乙酸乙酯萃取,飽和碳酸氫鈉與飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,柱層析分離,得黃色固體,(4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(36mg,48%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.80(s,3H,OMe),6.81(d,2H,ArH,J=8.4),7.15(dd,1H,ArH,J=8.4),7.29(d,2H,ArH,J=8.7),7.36(s,1H,ArH),7.43(d,2H,ArH,J=7.8),7.56(d,2H,ArH,J=9.6),7.76(d,2H,ArH,J=8.7)

實施例19

(3-羥基-5-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例18,3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸(44mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化反應,水解后得黃色固體,(3-羥基-5-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(42mg,52%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.66(s,3H,OMe),3.80(s,3H,OMe),5.34(brs,1H,OH),6.53(t,1H,ArH,J=2.3),6.82(d,2H,ArH,J=9.0),6.93(brs,2H,ArH),7.14(d,1H,ArH,J=7.4),7.39(s,1H,ArH),7.42(d,1H,ArH,J=8.7),7.59(d,2H,ArH,J=9.0)

實施例20

(3,5-二羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例18,3,5-二羥基苯甲酸(50mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化反應,水解后得黃色固體,(3,5-二羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(29mg,37%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.41(s,3H,Me),3.80(s,3H,OMe),5.34(brs,2H,2OH),6.53(t,1H,ArH,J=2.3),6.82(d,2H,ArH,J=9.0),6.93(brs,2H,ArH),7.14(d,1H,ArH,J=7.4),7.39(s,1H,ArH),7.42(d,1H,ArH,J=8.7),7.59(d,2H,ArH,J=9.0)

實施例21

(3-甲基-4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例18,3-甲基-4-乙酰氧基苯甲酸(41mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化反應,水解后得黃色固體,(3-甲基-4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(51mg,65%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.25(s,3H,Me),2.39(s,3H,Me),3.77(s,3H,OMe),6.80(d,2H,2ArH,J=8.7),7.01(d,1H,ArH,J=7.5),7.12(d,1H,ArH,J=9),7.23(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH,J=8.7),7.52(s,1H,ArH),7.60(d,2H,2ArH,J=9.0)

實施例22

(2-羥基-3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例18,2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸(41mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化反應,水解后得黃色固體,(2-羥基-3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(45mg,57%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.43(s,3H,Me),3.84(s,3H,OMe),3.97(s,3H,OMe),6.59(t,1H,ArH),6.91(d,2H,2ArH,J=8.7),7.05(d,1H,ArH,J=8.1),7.142-7.183(m,2H,2ArH),7.29(d,1H,ArH,J=3.9),7.46(d,1H,ArH,J=8.7),7.66(d,2H,2ArH,J=8.7)

實施例23

(3-碘-4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制備:

參照實施例18,3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸(64mg,0.21mmol)與5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg,0.21mmol)在二氯亞砜與四氯化錫催化反應,水解后得黃色固體,(3-碘-4-羥基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(35mg,35%)

1H?NMR(CDCl3;300MHz),δH:2.24(s,3H,Me),3.65(s,3H,OMe),3.93(s,3H,OMe),6.68(d,2H,2ArH,J=9.0),6.7(d,1H,ArH,J=7.5),6.98(d,1H,ArH,J=8.4),7.18(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.44(d,2H,2ArH,J=9),8.1(d,1H,ArH,J=1.8)

為考察本方法所涉及到的新化合物的抗腫瘤活性,通過初步抗腫瘤藥理試驗進行腫瘤生長抑制活性評價。

采用體外腫瘤細胞模型,MTT法進行活性篩選試驗,試驗操作步驟包括:

(1)細胞培養

人乳腺癌MCF-7細胞、人前列腺癌DU-145細胞、人骨肉瘤U2OS細胞、人肺癌細胞A549細胞、人上皮細胞VEC細胞、非洲綠猴腎成纖維細胞COS-7,均使用含10%胎牛血清的DMEM進行培養,人子宮頸癌Hela細胞、小鼠白血病細胞K562細胞使用含含10%胎牛血清的1640進行培養。

取液氮中凍存的人乳腺癌MCF-7細胞、人前列腺癌DU-145細胞、人骨肉瘤U2OS細胞、人子宮頸癌Hela細胞各一管,37℃水浴復蘇,用6ml培養液1000rpm離心5min,傾去上清液,重復兩次后,加入含10%胎牛血清的DMEM吹打均勻后種入10ml培養瓶中,分成兩份分別置于37℃、5%CO2的細胞培養箱中孵育,適時傳代,以備實驗所需。

(2)藥物配制

所有化合物現配現用,最高濃度為100mM,化合物以DMSO配制完后(分裝)置于-20℃保存,供多次使用。給藥時再根據所需濃度,用DMSO進行逐步稀釋。

(3)MTT法

取對數生長期的所需細胞,調整為適當濃度后種入96孔培養板,每孔100μl(約2000-4000個細胞),并分別置于37℃、5%CO2的條件下孵育24h,給藥前根據設定的終濃度,用DMSO對最高濃度藥物進行稀釋配制,再將配好的藥物依次加入培養板孔內,每孔1μl,使其終濃度分別為為100μM、75μM、50μM、25μM、10μM,每個濃度均設3個復孔。陰性對照為等體積培養基、同時設相應濃度的DMSO溶劑對照。并且將給藥后的96孔培養板分別置于37℃、5%CO2的條件下孵育48h。

采用MTT法:在96孔細胞培養板的每孔中加入20μl的5.0mg/ml?MTT,并置于37℃、5%CO2的條件下孵育4h,然后吸去培養液,并在每孔加入150μl?DMSO,使用酶標儀檢測各孔A490值或A470值,計算抑制率,使用SPSS軟件計算抑制濃度IC50值。為考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性,通過初步抗菌藥理試驗進行微生物生長抑制活性評價。

表1.苯并呋喃-3-甲基酮類化合物抗腫瘤生物活性測試

表1說明:(1)“-”表示未做此抗腫瘤試驗。

(2)試驗所使用陽性對照樣品分別為:Rosiglitazone——具有抗腫瘤活性的經典糖尿病治療藥物羅格列酮,Taxol——經典抗腫瘤藥物紫杉醇。

(3)體外腫瘤細胞抑制試驗結果說明,本方法所涉及到化合物(化合物15、22、24、26、28、30、32、34)與陽性對照樣品紫杉醇(Taxol)、羅格列酮(Rosiglitazone)比較,活性基本都在20~100μM/L之間,有廣譜的抗腫瘤活性。表中的羥基化合物(化合物24、26、28、30、32、34)對于腫瘤細胞有比較突出的抑制作用,說明了這些化合物包含的羥基基團,使得抗腫瘤活性得到一定的提高。表中還可以看到,化合物15和32分別針對人子宮頸癌細胞Hela和小鼠白血病細胞K562有特異性的抑制作用。此外,對于非洲綠猴腎成纖維細胞COS-7的細胞毒性試驗顯示,上述具備抗腫瘤活性的化合物對正常細胞毒性具有類似活性。

為考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性,通過初步抗菌藥理試驗進行微生物生長抑制活性評價。

采用美國臨床實驗室標準委員會(NCCLs)對各屬細菌藥敏試驗的具體規定M7-A6,具體試驗步驟:

(1)細菌培養

大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐藥),均使用營養肉湯培養基進行培養;白色念珠菌使用馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)培養基進行培養。

取冰箱中保存的大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐藥)接種于營養肉湯培養基的試管斜面,在37℃的細菌培養箱中孵育,適時傳代,以備實驗所需。

取冰箱中保存的白色念珠菌接種于馬鈴薯葡萄糖瓊脂的試管斜面,在28℃的細菌培養箱中孵育,適時傳代,以備實驗所需。

(2)藥物配置

所有化合物配制成濃度為4mg/ml的DMSO溶液。在96孔板的第2列空內加入藥液10μl,每個化合物重復1次,96孔板置于-20℃保存。

(3)抗菌試驗

取對數生長期的所需微生物,使用麥氏比濁管0.5比濁,調整微生物濃度為1*108cfu/ml,用培養基稀釋104得1*104cfu/ml的菌液。96孔板第一列加入不含菌液的培養基、第3~12列孔加入100μl的菌液,在第2列中加入200μl菌液,吹打6~8次后吸取100μl加入第3列,依次2倍稀釋至第11列。并且將給藥后的96孔培養板分別置于37℃或28℃的微生物培養箱中培養24小時。

使用酶標儀檢測各孔A625值或A530值,計算抑制率,使用SPSS軟件計算抑制濃度MIC50值。

表2.苯并呋喃-3-甲基酮類化合物抗菌生物活性測試

表2說明:(1)“-”表示未做此抗腫瘤試驗。

(2)細菌的陽性對照藥物為頭孢他叮、頭孢噻肟鈉、青霉素鈉、白藜蘆醇;真菌的陽性對照藥物為酮康唑、硝酸咪康唑。

(3)微生物抑制試驗結果說明,本方法所涉及到化合物(化合物15、22、24、26、28、30、32、34)與陽性對照樣品白藜蘆醇、頭孢他叮頭孢噻肟鈉青霉素鈉比較,抑菌活性基本都在0.39~6.25μg/ml之間,有廣譜的抗菌活性,且部分活性優于陽性對照物。表中的羥基化合物(化合物24、26、28、30、32、34)對于細菌有比較突出的抑制作用。表中還可以看到,化合物對白色念珠菌沒有抑制作用。

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呋喃 取代 苯基 化合物 及其 制備 應用
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