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氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510490613.2

申請日:

20150812

公開號:

CN105085710A

公開日:

20151125

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:

IPC分類號:

C08B37/08,A61K41/00,A61P35/00

主分類號:

C08B37/08,A61K41/00,A61P35/00

申請人:

長春理工大學

發明人:

段潛,邱寶國,李艷輝,李艷偉,高波,王恒國,常晶晶

地址:

130033 吉林省長春市衛星路7089號

優先權:

CN201510490613A

專利代理機構:

長春菁華專利商標代理事務所

代理人:

陶尊新

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內容摘要

本發明提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用,屬于高分子材料技術領域。該聚合物的結構式如式Ⅰ所示。本發明還提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,該方法是將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;然后將得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。本發明還提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物作為光敏劑的應用,該光敏劑由于具有良好的水溶性和生物細胞靶向性,可用于光動力療法中的腫瘤治療,同時降低卟啉本身的細胞光毒性。

權利要求書

1.一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物,其特征在于,該聚合物的結構式如式Ⅰ所示:式Ⅰ中,n為聚合度,n>10。2.根據權利要求1所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,該方法包括:步驟一:將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;步驟二:將步驟一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。3.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的二氨基苯基卟啉和濃硫酸的摩爾比為20:1。4.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的步驟一反應溫度為110-130℃,反應時間為3-5h。5.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸的摩爾比為1:1。6.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的步驟二的反應時間為16-24h。7.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的溶劑為水。8.根據權利要求2所述的一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,其特征在于,所述的縮合劑為硼酸。9.權利要求1所述的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物作為光敏劑的應用。

說明書

技術領域

本發明屬于高分子材料技術領域,具體涉及一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

卟啉具有強的熒光和在腫瘤細胞中容易聚集的特點,在醫學研究中可作為檢測癌癥的光敏劑和抗癌藥物。隨著人們對卟啉類物質的不斷深入研究,以卟啉類光敏劑為核心的光動力療法也逐漸成為繼手術、放療和化療之外的第四種成熟的癌癥治療方法。光動力療法((photodynamictherapy,PDT)與其他三大傳統治療腫瘤的方法相比,具有如下優點:一是對腫瘤有相對的選擇特異性,能定向地消滅原發和復發的腫瘤,很少損傷正常細胞,毒副作用小;二是不影響其他治療,可與化療、放療同時進行,且具有一定的協同作用,可重復治療;三是對各種癌癥都有療效,抗癌范圍較廣。

PDT的基礎是先給予腫瘤組織有選擇性攝入作用的光敏劑,然后用一定波長的光照射腫瘤區,光敏劑受到激發由基態躍遷為激發態,激發態的光敏劑把能量傳給周圍的氧分子,產生單線態氧(·O2)活性物質。它們與相鄰的生物大分子中的氧化敏感基團作用,產生細胞毒性導致其氧化失活,最終引起腫瘤細胞死亡而顯示治療作用。采用PDT治療時,光敏劑注射入人體后,很快會在不同的組織中形成不同濃度的分布,之后又以不同的速率下降,并在數天后大部分排出體外。攝取了該光敏藥物的人體組織如果沒有受到光的照射就不會引發光動力反應,也就不會產生細胞毒性。即使受到了光照,如果光的波長、照射量或人體組織中的藥物濃度不符合或者未到達要求,細胞也不會受到大的損傷。所以,PDT的作用是一種局部可控的光毒性作用。

目前應用在人類臨床試驗和已批準使用的所有光敏劑全部是卟啉類化合物,主要有如下幾種:血卟啉(HpD)、苯并卟啉衍生物、短肽鏈修飾的卟啉衍生物、糖基卟啉衍生物、糖肽卟啉衍生物、核苷卟啉衍生物、類固醇卟啉衍生物、硼烷卟啉衍生物、meso-四(間-羥基苯基)二氫卟吩(m-THPC)]等。但是,包括HpD在內的TPP水溶性差,有細胞毒性,靶向性差,進入人體后易形成全身性分布。卟啉類光敏劑現急需解決的問題主要包括:降低卟啉的顏色,降低光敏劑的光毒性;增強光敏劑的癌癥靶向性使光敏劑能有效地在腫瘤組織中富集;改善水溶性,以保證注射給藥后,藥劑能隨血液循環分布在體內。

為了更好地模擬生物體內高效的生物相容性,為了提高藥劑在體內隨血液循環分布在體內,改善卟啉在人體內易聚集的缺點,人工合成水溶性卟啉成為熱點。一般改善卟啉的水溶性的方法為,在卟啉周圍接親水性的(如羧基、胺基、磺酸基等)基團,或者形成接大分子生成高分子聚合物,來改善卟啉的親水性。本文在二氨基卟啉的基礎上磺化,生成二氨基-磺酸基苯基卟啉來改善親水性,操作簡單,適用于大量生產。

透明質酸(Hyaluronicacid,HA)是糖胺聚糖中的一種,屬于酸性粘多糖,廣泛分布于人體各部位,其中皮膚也含有大量的透明質酸。CD44是一類跨膜糖蛋白,是細胞表面最重要的透明質酸受體。HA與CD44結合可以調節細胞的多種生物行為,包括細胞黏附、遷移、增殖和分化以及創傷愈合等。由于腫瘤細胞表面過度表達CD44分子,利用HA和CD44的高親合力這一特性,用HA修飾后的卟啉可提高載體對腫瘤細胞的靶向性,減小細胞毒性。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用。該氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合可以作為光敏劑,具有良好的水溶性和靶向性。

本發明首先提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物,該聚合物的結構式如式Ⅰ所示:

式Ⅰ中,n為聚合度,n>10。

本發明還提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,該方法包括:

步驟一:將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;

步驟二:將步驟一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

優選的是,所述的二氨基苯基卟啉和濃硫酸的摩爾比為20:1。

優選的是,所述的步驟一反應溫度為110-130℃,反應時間為3-5h。

優選的是,所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸的摩爾比為1:1。

優選的是,所述的步驟二的反應時間為16-24h。

優選的是,所述的溶劑為水。

優選的是,所述的縮合劑為硼酸。

本發明還提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物作為光敏劑的應用。

本發明的有益效果

本發明首先提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物,該聚合物的結構式如式Ⅰ所示,該聚合物是一種具有良好水溶性和腫瘤靶向性的帶有大環共軛結構的高分子聚合物,該聚合物中的磺酸基是具有使大分子有良好水溶性的親水性基團,它的良好水溶性能阻止卟啉在生物體內的聚集;透明質酸具有良好的生物細胞靶向性,增加光敏劑對癌細胞的識別作用。

本發明還提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,該方法是將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;然后將得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。本發明的制備方法簡單、原料易得,得到的聚合物具有良好的水溶性和生物細胞靶向性。

本發明還提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物作為光敏劑的應用,該光敏劑由于具有良好的水溶性和生物細胞靶向性,可用于光動力療法中的腫瘤治療,同時降低卟啉本身的細胞光毒性。

附圖說明

圖1為透明質酸和本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的紅外光譜圖;

圖2為本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的核磁氫譜圖;

圖3為本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的作用在癌細胞并且殺死癌細胞的光學照片。

具體實施方式

本發明首先提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA,該聚合物的結構式如式Ⅰ所示:

式Ⅰ中,n為聚合度,n>10。

按照本發明,所述的(SO3Na)2-TPP-NH2-HA是一種卟啉聚合物;在(SO3Na)2-TPP-NH2-HA中能夠產生光動力學效應的核心部分是氨基卟啉;組成該卟啉化合物的基本骨架是卟吩自由堿環,而組成卟吩的是四個吡咯環和四個亞甲基(18個原子、18個電子),它們橋聯起來構成一個具有大π共軛體系的芳香性平面型卟吩分子;所述的聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA的光動力學部分就是在卟吩環上映入苯基和氨基集團后二氨基苯基卟啉,二氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA具有良好的水溶性和生物相容性,透明質酸具有良好的靶向性,從而使得聚合物具有水溶性、靶向性的特點,能有效地殺死癌細胞。

本發明還提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法,該方法包括:

步驟一:將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;

步驟二:將步驟一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

按照本發明,將二氨基苯基卟啉溶入濃硫酸中,優選在110-130℃下反應3-5h,所述的反應溫度更優選為120℃,反應時間更優選為4h;將得到的產物進行后處理,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;所述的后處理的步驟優選為:將得到的產物冷卻至室溫,倒入冰水中,用氫氧化鈉濃溶液和碳酸氫鈉稀溶液調節PH值為8-9,濃縮,冰水冷卻,過濾除去硫酸鈉,用甲醇洗滌慮餅至淡黃色,濾液中加入甲醇,析出硫酸鈉并過濾除去,旋干濾液后用甲醇溶解,再次過濾除去少量硫酸鈉,濃縮濾液后干燥得粗產品,將粗產品溶于熱甲醇中,然后加入丙酮,攪拌析出沉淀,過濾得紫色固體,重復上述操作三次,把所得固體進行干燥,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;所述的干燥時間優選為120℃,干燥時間優選為12h。所述的濃硫酸和二氨基苯基卟啉的摩爾比優選為1:20,這時濃硫酸不會破壞卟啉上的氨基,生成的二氨基-磺酸基苯基卟啉的產率最高。

按照本發明,所述的二氨基苯基卟啉為現有的已經原料,制備方法參照專利申請號CN201210567057.0。

具體反應過程為:

按照本發明,將上述得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉溶于溶劑中,然后加入透明質酸,再加入縮合劑,優選在常溫下反應16-24h,更優選為18h,反應完成后,將產物進行透析,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。所述的透析優選是將產物放入分子量為1000的透析袋中,用去離子水透析兩次,一次攪拌透析24h,除去里面未反應的(磺酸基-二氨基卟啉、透明質酸、硼酸)等雜質,透析完成后在冷凍干燥機上冷凍干燥,最后得到淺綠色固體氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。所述的溶劑優選為水,縮合劑優選為硼酸。

上述反應過程為:

下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述。

實施例1

在單頸圓底瓶中,將50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)濃硫酸中,攪拌下加熱到110℃,恒溫連續反應3小時,冷卻至室溫后小心倒入50ml冰水中,接著用氫氧化鈉濃溶液和碳酸氫鈉稀溶液調節PH值為8-9,濃縮至20ml左右后,冰水冷卻,過濾除去硫酸鈉,用50ml甲醇洗滌慮餅至淡黃色,濾液中加入100ml甲醇,析出硫酸鈉并過濾除去,旋干濾液后用200ml甲醇溶解,再次過濾除去少量硫酸鈉,濃縮濾液后在120℃下真空干燥12小時得粗產品,將粗產品溶于20ml熱甲醇中,然后加入200ml丙酮,攪拌析出沉淀,過濾得紫色固體,重復上述操作三次,把所得固體在120℃下真空干燥12小時得純品二氨基-磺酸基苯基卟啉,產率:30.08%;

稱取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的兩口燒瓶中,稱取20ml的去離子水加入兩口燒瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,稱取透明質酸(0.001mol)0.45g,加入兩口燒瓶中,稱取硼酸0.25g加入到兩口燒瓶中在25℃的水浴中攪拌回流反應16h,反應完成后,將溶液加入分子量為1000的透析袋中,用去離子水透析兩次,一次攪拌透析24h,除去里面未反應的(磺酸基-二氨基卟啉、透明質酸、硼酸)等雜質,透析完成后在冷凍干燥機上冷凍干燥,最后得到淺綠色固體氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

實施例2

在單頸圓底瓶中,將50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)濃硫酸中,攪拌下加熱到120℃,恒溫連續反應4小時,冷卻至室溫后小心倒入50ml冰水中,接著用氫氧化鈉濃溶液和碳酸氫鈉稀溶液調節PH值為8-9,濃縮至20ml左右后,冰水冷卻,過濾除去硫酸鈉,用50ml甲醇洗滌慮餅至淡黃色。濾液中加入100ml甲醇,析出硫酸鈉并過濾除去,旋干濾液后用200ml甲醇溶解,再次過濾除去少量硫酸鈉,濃縮濾液后在120℃下真空干燥12小時得粗產品。將粗產品溶于20ml熱甲醇中,然后加入200ml丙酮,攪拌析出沉淀,過濾得紫色固體,重復上述操作三次,把所得固體在120℃下真空干燥12小時得二氨基-磺酸基苯基卟啉,產率:32.36%;

稱取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的兩口燒瓶中,稱取20ml的去離子水加入兩口燒瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,稱取透明質酸(0.001mol)0.45g,加入兩口燒瓶中,稱取硼酸0.25g加入到兩口燒瓶中在25℃的水浴中攪拌回流反應18h,反應完成后,將溶液加入分子量為1000的透析袋中,用去離子水透析兩次,一次攪拌透析24h,除去里面未反應的(磺酸基-二氨基卟啉、透明質酸、硼酸)等雜質,透析完成后在冷凍干燥機上冷凍干燥,最后得到淺綠色固體氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

圖1為透明質酸和本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的紅外光譜圖;圖2為本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的核磁氫譜圖;從圖1和圖2可以看出,本發明的制備方法成功的合成了聚合物氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸。

圖3為本發明實施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的作用在癌細胞并且殺死癌細胞的光學照片。其中圖A為氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物在黑暗條件下培養細胞的光學圖片,圖B為光照下細胞形態的光學圖片,從圖3可以看出,A圖中的細胞大部分存活,可以看出氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物不具有細胞毒性,B圖中,在光照條件下細胞大部分死亡,原因是氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物具有光毒性,在光照條件下可以殺死癌細胞。同時,在用氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物培養細胞,水做溶劑的條件下,沒有團聚現象,證明本發明的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物具有良好的水溶性。

實施例3

在單頸圓底瓶中,將50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)濃硫酸中,攪拌下加熱到130℃,恒溫連續反應5小時,冷卻至室溫后小心倒入50ml冰水中,接著用氫氧化鈉濃溶液和碳酸氫鈉稀溶液調節PH值為8-9,濃縮至20ml左右后,冰水冷卻,過濾除去硫酸鈉,用50ml甲醇洗滌慮餅至淡黃色。濾液中加入100ml甲醇,析出硫酸鈉并過濾除去,旋干濾液后用200ml甲醇溶解,再次過濾除去少量硫酸鈉,濃縮濾液后在120℃下真空干燥12小時得粗產品。將粗產品溶于20ml熱甲醇中,然后加入200ml丙酮,攪拌析出沉淀,過濾得紫色固體,重復上述操作三次,把所得固體在120℃下真空干燥12小時得二氨基-磺酸基苯基卟啉,產率:31.13%;

稱取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的兩口燒瓶中,稱取20ml的去離子水加入兩口燒瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,稱取透明質酸(0.001mol)0.45g,加入兩口燒瓶中,稱取硼酸0.25g加入到兩口燒瓶中在25℃的水浴中攪拌回流反應24h,反應完成后,將溶液加入分子量為1000的透析袋中,用去離子水透析兩次,一次攪拌透析24h,除去里面未反應的(磺酸基-二氨基卟啉、透明質酸、硼酸)等雜質,透析完成后在冷凍干燥機上冷凍干燥,最后得到淺綠色固體氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

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